2021年3月18日，美国Carisma Therapeutics公司(以下简称为Carisma)，宣布完成首例靶向Her2的CAR-M 疗法(CT-0508)受试者给药，标志着CAR-M改造治疗实体瘤进入新纪元。

　　近年来，工程化CAR先天性免疫细胞得到广泛关注。其中，CAR修饰的巨噬细胞(CAR-Mac)被认为是一种有望克服CAR-T治疗的局限性，在攻克实体瘤方面具有前途的细胞类型。

　　巨噬细胞作用机制

　　巨噬细胞主要通过吞噬体液和组织中的细胞残片及病原体并呈递抗原以激活淋巴或其他免疫细胞，令其对病原体做出反应。在肿瘤微环境中，巨噬细胞是具有最高浸润率的先天免疫细胞并可与TME中几乎所有细胞成分相互作用，刺激血管生成，增加肿瘤浸润，并介导免疫抑制(1)。

　　肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage, TAM)广泛存在于实体瘤微环境(tumor microenvironment, TME)中，具有吞噬和杀灭病原体、处理并提呈抗原等重要作用。M1 型巨噬细胞被激活后，具有很强的抗原呈递能力，同时分泌活性氧(ROS)及促炎性细胞因子，与癌症良好预后相关(2)。

　　工程化巨噬细胞技术难点

　　(1) 巨噬细胞是人体内对病毒感染的第一反应者，对病毒有很强的外排作用，导致巨噬细胞很难被基因疗法和细胞疗法中使用的标准病毒载体转染。

　　(2) 原代巨噬细胞离体后体外扩增能力弱。

　　临床前研究数据显示前途可期

　　Carisma临床前研究结果显示，在体外实验中CAR-Mac表现出抗原特异性吞噬作用和肿瘤杀伤效果，不仅对靶点阳性肿瘤细胞有效，对靶点阴性肿瘤细胞也有一定杀伤作用，功能上类似原位肿瘤疫苗。在实体瘤异种移植小鼠模型中，单次注射CAR-Mac可明显减少肿瘤负担并延长总体生存期(fig 1)。在人源化小鼠模型实验中CAR-Mac可诱导促炎性肿瘤微环境产生并增强抗肿瘤T细胞活性，在存在免疫抑制细胞的情况下，依然能够杀伤肿瘤。对细胞活性表征结果的进一步分析表明，CAR-M可表达促炎性细胞因子和趋化因子，将M2型巨噬细胞转化为M1型，上调抗原呈递机制，募集抗原并将其呈递给T细胞，同时抵抗免疫抑制细胞因子的作用(3)。

　　Fig1. A: CAR-M treated mice demonstrated a marked reduction in tumor burden; B: CAR-Ms conferred a prolongation of overall survival.

　　参考文献

　　1. Chen Y, Yu Z,Tan X, Jiang H, Xu Z, Fang Y, et al. CAR-macrophage: A newimmunotherapy candidate against solid tumors. Biomed Pharmacother.2021;139:111605.

　　2. Jayasingam SD, CitartanM, Thang TH, Mat Zin AA, Ang KC, Ch'ng ES. Evaluating the Polarization ofTumor-Associated Macrophages Into M1 and M2 Phenotypes in Human Cancer Tissue:Technicalities and Challenges in Routine Clinical Practice. Front Oncol.2019;9:1512.

　　3. Klichinsky M, Ruella M,Shestova O, Lu XM, Best A, Zeeman M, et al. Human chimeric antigen receptormacrophages for cancer immunotherapy. Nat Biotechnol. 2020;38(8):947-53.