巨噬细胞肿瘤免疫疗法进展
- 分类：公司新闻
- 作者：医麦客
- 来源：医麦客
- 发布时间：2022-01-04 11:29
- 访问量：
近期，浙江大学医学院张进课题组联合树兰(杭州)医院肿瘤内科的牟海波主任研究组对以巨噬细胞为基础的肿瘤药物开发及免疫疗法进行了全面综述，盘点了目前已有的巨噬细胞肿瘤免疫疗法的开发策略，为该领域科研人员提供了一份全面的分析和见解。
➤ 巨噬细胞在肿瘤免疫中的重要作用
巨噬细胞（Macrophages）是先天性免疫的关键效应细胞，广泛分布于所有组织中，其主要功能是吞噬作用和抗原提呈。巨噬细胞具有高度可塑性，在不同的微环境中，表现出明显的功能差异。巨噬细胞主要具有两种极化状态，分别是促炎的M1表型和抗炎、促修复的M2表型。
与T细胞相比，巨噬细胞不需要复杂的抗原识别机制，可以直接吞噬并清除异常细胞。除此之外，巨噬细胞在实体瘤中作为主要免疫细胞群，可占主要免疫细胞群体的50%，相比之下T细胞浸润通常不到10%。
被招募到肿瘤微环境中的巨噬细胞，在一定条件下被转化为肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）,而TAM一般为M2型，不仅缺乏吞噬肿瘤细胞的功能，而且还在肿瘤的发生发展、侵袭转移、免疫逃避及其血管和淋巴管生成等过程中扮演着十分重要的角色，并导致多种肿瘤预后不良。因此，如何发现更多的免疫抑制信号，将M2型肿瘤相关巨噬细胞逆转为M1型巨噬细胞，对于逆转肿瘤免疫抑制状态至关重要。
➤ 靶向TAMs提高抗肿瘤免疫应答
自2011年FDA批准CTLA-4抗体ipilimumab治疗转移性黑色素瘤以来，免疫检查点抑制剂（ICIs）显著改善了转移性和难治性癌症患者的预后。到目前为止，PD-1/L1抗体治疗已经在超过15种癌症治疗中显示出疗效，黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌的生存率增加了3倍以上。但PD-1抗体在大多数晚期肿瘤患者的有效率仅为20%，且在治疗过程中容易出现耐药。通过先天性免疫细胞疗法，开发有效的吞噬细胞靶点，寻找新的先天性免疫检查点，是提高肿瘤免疫治疗的应答率的重要策略。
除了利用免疫检查点机制外，还可以利用具有靶向作用的抗体以及调节细胞代谢逆转TAMs等策略来提高巨噬细胞的吞噬能力。
此外，还可以通过基因编辑技术开发巨噬细胞疗法，逆转免疫抑制状态。体外输注工程化的巨噬细胞激活肿瘤微环境，激活体内T细胞的活性，最终调节免疫抑制状态。如何使输注到患者体内的巨噬细胞对体内肿瘤微环境产生抗性，并持续保持抗肿瘤状态，是目前开发巨噬细胞免疫疗法需要探索的重点。
➤ 靶向巨噬细胞吞噬检查点
巨噬细胞具有多种免疫抑制受体，与肿瘤细胞表面的配体结合后启动抑制性吞噬信号。CD47或PD1抗体的成功应用提示我们，针对不同肿瘤的抑制信号，在巨噬细胞中探索更多的免疫抑制受体，对于扭转实体肿瘤微环境的免疫抑制状态至关重要。
目前，巨噬细胞等免疫细胞中的抑制性受体有30多种，根据其结构特点可分为两类。
一类属于I型跨膜蛋白的免疫球蛋白超家族（IgSF），基因大多位于19q13，多数包含免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）。这些受体主要包括FcγRII、信号调节蛋白α（SIRPα）、配对免疫球蛋白样受体（PIR）、杀伤受体（KIR）、CD22和PD-1等。另一类是c型凝集素超家族（CLSF）编码基因，位于12p13，属于II型跨膜蛋白。主要包括Ly49家族、NKG2家族、CD94、CD72和树突状细胞免疫受体（DCIR）。抑制受体及其各自的配体已经被证明在各种细胞活性的调控中发挥作用，包括NK细胞应答，巨噬细胞介导的吞噬作用（SIRPα-CD47），T细胞应答（CTLA4-CD80/CD86，PD-1-PD-L1/2）等。
➤ 巨噬细胞疗法——基因工程化巨噬细胞
1990年报道的首个利用单核细胞来源的巨噬细胞作为效应细胞对癌症患者进行过继免疫治疗的I期临床试验结果显示，巨噬细胞体内耐受良好，副作用轻微1。但早期的试验由于未能将巨噬细胞转运到肿瘤部位或所用的巨噬细胞缺少可塑性，导致抗肿瘤表型快速丧失。
由于肿瘤微环境中胶原密度较大，且实体肿瘤组织呈现“冷肿瘤”的免疫抑制状态，会改变细胞表型，影响巨噬细胞的吞噬作用。巨噬细胞在肿瘤微环境周围存活一段时间后，会被动转化为高表达SIRPα的非吞噬状态。一些基因工程方法通过降低SIRPα在细胞表面的表达，以增强巨噬细胞的吞噬作用2。因此，如何控制巨噬细胞在体内的可塑性是建立过继性移植工程化巨噬细胞的关键。
另一种富有前景的修饰巨噬细胞的策略是构建嵌合抗原受体表达的巨噬细胞（CAR-MAC），这在某些特定场景的实体肿瘤的治疗中可能比CAR-T更有效。嵌合抗原受体靶向特定抗原，使巨噬细胞产生抗原依赖的吞噬作用3,4。近期，有研究开发出一种将患者自体单核细胞诱导分化为巨噬细胞，并表达靶向HER2嵌合抗原受体的基因工程化巨噬细胞3，其在体外具有抗原特异性的吞噬作用，并能够通过抗原提呈激活T细胞，在实体瘤小鼠模型中可显著降低肿瘤负担并延长总生存期。
然而，基于患者自体原代细胞开发基因工程化巨噬细胞面临的挑战包括：有限的原代细胞数量，转染效率所限，个体高度异质性可能导致基因工程化细胞功能存在差异。此外，永生化的原代免疫细胞系不适用于临床。CAR修饰的人诱导多能干细胞（iPSC）可以提供一种具有抗原特异性吞噬作用的通用型巨噬细胞来源，作为标准化细胞产品大规模生产。此前的研究报道证明这种iPSC来源的CAR巨噬细胞或CAR-iMAC能够以抗原依赖的方式有效杀伤肿瘤细胞，在肿瘤小鼠模型上抑制肿瘤的发生发展4。
小结
巨噬细胞作为天然免疫细胞，对肿瘤细胞具有吞噬能力，并能够有效实现抗原提呈，激活T细胞发挥细胞毒作用来激活免疫系统。恢复巨噬细胞的抗肿瘤功能比单纯消除巨噬细胞抑制肿瘤生长更有意义。同时，肿瘤细胞倾向于通过表达多种免疫调节分子来抑制巨噬细胞的功能。因此，巨噬细胞免疫检查点的发现和应用对重塑巨噬细胞的功能至关重要。
目前，多种阻断免疫检查点信号通路的抑制剂已应用于临床治疗。除了目前以巨噬细胞为基础的免疫治疗方法外，另一种以免疫细胞联合免疫检查点治疗的策略可能会有效提高抗肿瘤效果。例如，与单独使用CAR-M或单纯应用抗PD-1抗体相比，CAR-M与免疫检查点抑制剂联合治疗可能显著增强抗肿瘤作用。
因此，除了以TAMs为基础的免疫治疗方法将TAMs重新极化为M1样表型外，我们还应该关注以巨噬细胞为基础的细胞治疗，基因工程化的巨噬细胞能够提高巨噬细胞的吞噬能力和其他调节性功能，显著激活肿瘤免疫微环境。
探索逆转TAM与基因工程化巨噬细胞联合治疗临床疗效之路道阻且长。针对不同类型的肿瘤的免疫检查点信号通路研究，及对细胞过继移植治疗和吞噬检查点抑制剂之间的药物协同作用的深入探究，将对开发有效的肿瘤治疗联合方案提供开辟新的途径。
此外通过干细胞来源的工程化巨噬细胞技术，赋予巨噬细胞更强的靶向吞噬、调节肿瘤微环境的能力，实现通用型细胞产品制备是实现巨噬细胞临床应用的关键。调控巨噬细胞可能会让我们更接近实现治愈癌症的最初目标，行而不辍,履践致远。
参考资料：
1.Andreesen, R. et al. Adoptive transfer of tumor cytotoxic macrophages generated in vitro from circulating blood monocytes: a new approach to cancer immunotherapy. Cancer Res 50, 7450-7456 (1990).
2.Alvey, C. M. et al. SIRPA-Inhibited, Marrow-Derived Macrophages Engorge, Accumulate, and Differentiate in Antibody-Targeted Regression of Solid Tumors. Curr Biol 27, 2065-2077.e2066, doi:10.1016/j.cub.2017.06.005 (2017).
3.Klichinsky, M. et al. Human chimeric antigen receptor macrophages for cancer immunotherapy. Nat Biotechnol 38, 947-953, doi:10.1038/s41587-020-0462-y (2020).
4.Zhang, L. et al. Pluripotent stem cell-derived CAR-macrophage cells with antigen-dependent anti-cancer cell functions. Journal of hematology & oncology 13, 153, doi:10.1186/s13045-020-00983-2 (2020).
赛元公众号
赛元官网
© 2021 版权所有©赛元生物科技（杭州）有限公司 浙ICP备2021012934号 网站建设：中企动力 杭州
